Tumour‑intrinsic alterations and stromal matrix remodelling promote Wnt‑niche independence during diffuse‑type gastric cancer progression.
研究背景
弥漫型胃癌（DGC）是高恶性肿瘤，始于黏膜内由印戒细胞（SRCs）组成的病变。惰性病变可进展为侵袭性肿瘤，需抑制细胞分化，本研究旨在识别其进展的分子变化。
方法速览
- 用Nanostring GeoMx平台对不同阶段DGC患者肿瘤样本做空间转录组学分析，比较基因表达差异。
- 在人类胃CDH1KO类器官模型中做功能分析，验证Wnt信号通路作用。
- 通过免疫荧光染色验证sFRP2在DGC细胞中的表达。
- 在胶原I基质中培养DGC细胞，观察分化状态，用抑制剂实验验证Wnt信号通路作用。
主要发现
- Wnt信号通路维持DGC细胞未分化状态：空间转录组学分析显示，不同DGC细胞群体Wnt信号活性不同，高活性可防止细胞分化为SRCs。说明Wnt信号通路维持细胞未分化，促进肿瘤发展。
- 肿瘤细胞自主产生Wnt配体和sFRP2增强Wnt信号：DGC细胞进展中建立自主Wnt信号激活机制，上调Wnt配体和sFRP2表达，增强Wnt信号。表明其能远离胃干细胞龛保持未分化。
- 细胞外基质重塑促进Wnt信号独立性：早期肿瘤发展时，细胞外基质（ECM）重塑，胶原I沉积增加，与DGC细胞相互作用抑制其在无外源性Wnt配体时的分化，促进Wnt信号独立性。
- 胶原I相互作用使DGC细胞独立于外源性Wnt配体：DGC细胞在胶原I基质中培养，无外源性Wnt配体也能保持未分化，依赖α2β1整合素与胶原I相互作用，促进肿瘤进展。
总结展望
本研究首次揭示DGC细胞通过自主产生Wnt配体和sFRP2及ECM重塑维持Wnt信号独立性以促进肿瘤进展，为理解DGC分子机制提供新视角。但研究集中在遗传性DGC患者，且多基于体外实验和患者样本，未来需验证对散发性DGC的适用性，并开展更多体内实验。