β-blocker suppresses both tumoral sympathetic neurons and perivascular macrophages during oncolytic herpes virotherapy.
研究背景
自主神经系统在多种实体瘤进展和治疗抵抗中起关键作用，其中交感神经系统多具有促肿瘤效应，但其是否影响溶瘤单纯疱疹病毒（oHSV）的抗肿瘤效果尚不明确。本研究旨在探究交感神经系统在oHSV治疗期间对乳腺癌微环境和抗肿瘤免疫反应的影响。
方法速览
研究采用人乳腺癌MDA-MB-468细胞和小鼠4T1细胞构建乳腺原位肿瘤模型，使用双突变HSV-1作为溶瘤病毒oHSV，通过免疫荧光染色、转录组测序（bulk及单细胞测序）、流式细胞术等方法分析肿瘤微环境变化，探究联合治疗的疗效与机制，采用标准统计学方法验证结果差异。
主要研究发现
- oHSV治疗促进肿瘤内交感神经支配
oHSV瘤内注射在人鼠乳腺癌模型中均促进了交感神经支配和免疫细胞浸润，同时上调肿瘤细胞中VEGF、PDGF、TGF-β等促交感神经支配因子，以及相关调控转录因子的表达，提示oHSV可通过激活交感神经支配影响肿瘤微环境。
- β-阻断剂联合oHSV显著增强抗肿瘤效果
小鼠模型中，β-阻断剂与oHSV联合使用显著抑制了肿瘤生长，增加了免疫细胞尤其是CD8+T细胞的浸润，显著促进肿瘤细胞死亡，疗效优于单药治疗。
- β-阻断剂重塑肿瘤免疫微环境
单细胞测序显示，oHSV治疗会诱导具有免疫抑制作用的血管周围巨噬细胞（pvMac）亚群浸润，该亚群可抑制T细胞活化。使用β-阻断剂后，抑制性pvMac亚群显著减少，同时促进巨噬细胞向炎症性表型转变，增加了T细胞受体克隆型多样性，增强抗肿瘤免疫。
- TGF-β信号介导SNS激活的免疫抑制
机制研究显示，TGF-β信号部分介导了交感神经激活带来的免疫抑制，β-阻断剂联合oHSV可显著降低TGF-β1表达，抑制促肿瘤的PI3K-AKT-mTOR信号通路激活，最终增强CD8+T细胞的浸润与活化。
总结与展望
本研究首次系统揭示了oHSV治疗与肿瘤交感神经支配的相互作用，提出了β-阻断剂联合oHSV治疗乳腺癌的新策略，为克服实体瘤溶瘤病毒治疗抵抗提供了新方向。目前研究仅在乳腺癌模型中验证，未来需要在更多实体瘤中拓展研究，进一步明确具体分子机制。