Single-Cell Transcriptomic Landscape Deciphers Intratumoral Heterogeneity and Subtypes of Acral and Mucosal Melanomas.
研究背景
肢端黑色素瘤（AM）和黏膜黑色素瘤（MM）是两种具有独特生物学特性的黑色素瘤亚型，相较于非肢端皮肤黑色素瘤（CM），二者突变负担更低，对现有靶向治疗与免疫治疗响应更差，因此解析其肿瘤微环境与瘤内异质性对开发新治疗策略至关重要。
方法速览
本研究对42例黑色素瘤样本（28例AM、11例MM、3例CM）采用10x Genomics平台完成单细胞转录组与基因组测序，结合多种生物信息学方法（细胞轨迹分析、细胞间互作分析等）挖掘特征，最终通过流式细胞术、侵袭实验、共培养、小鼠异种移植模型完成关键基因功能验证。
主要发现
- MM关键致病特征：MM中MGP⁺/PCOLCE⁺细胞亚群比例显著高于AM与CM，该亚群高表达EMT相关基因，可显著促进黑色素瘤细胞的EMT与侵袭能力，在MM转移中发挥核心作用；此外MM中CXCL3⁺肿瘤相关巨噬细胞比例升高，可通过招募中性粒细胞抑制CD8⁺T细胞杀伤功能，介导免疫抑制。
- AM关键致病特征：AM中PI16⁺癌症相关成纤维细胞显著富集，可通过激活PI3K/AKT信号通路促进肿瘤增殖；同时AM中TIGIT⁺调节性T细胞比例更高，TIGIT高表达可抑制CD8⁺T细胞功能，这是AM对免疫治疗响应差的重要原因。
- MM分子分型与预后：通过非负矩阵分解分析，研究者将MM分为两个分子亚型：抗原呈递亚型（预后较好）和增殖亚型（复发风险更高），该分子分型可用于MM患者的风险分层与治疗选择。
- 驱动突变与潜在靶点：联合测序分析发现，BRAF/NRAS突变的黑色素瘤中干细胞样S6亚群比例显著升高；而三重野生型黑色素瘤中PTGDS表达显著上调，功能实验证实其可促进肿瘤增殖，是潜在治疗靶点。
总结与展望
本研究首次对AM和MM完成全面的单细胞转录组分析，系统揭示了二者的瘤内异质性，识别了多个关键致病细胞亚群与潜在治疗靶点，为肢端、黏膜黑色素瘤的精准治疗提供了重要依据。研究仍存在样本量有限、随访时间较短、功能验证多基于细胞与动物模型等局限性，有待后续大样本临床研究进一步验证结论。